丛斌斌医生的科普号

患者化疗结束后回家需要：每隔1-2天定期复查血常规，若白细胞开始下降，就开始应用粒细胞集落刺激因子（升白针），每天支若检查白细胞的计数低于2×109/L，每天皮下注射2支，待再次检查白细胞计数达10×109/L以上，可停止注射升白针。白细胞计数明显降低，并出现发烧症状是非常危急的情况，各位患者朋友需多加注意，如果出现这种情况，建议及时与主管医生联系。注意:1）返院前1天复查血常规，务必在正常范围内再返院（一定带查血报告单返院）。最晚周四上午10点前返院查血，周末不化疗2）最后注射升白针，至少间隔3天才能再次进行化疗。返院早晨空腹抽血，一定记住不能吃饭，也不能喝水，吃饭喝水都会影响到检查结果。（化疗间期休养14-17天）第1、8天化疗患者，回家休养10天。

晚期乳腺癌的治疗目的是延长患者的生存期，改善生活质量。晚期乳腺癌目前仍难以治愈，治疗过程中疾病进展是导致乳腺癌患者死亡的主要原因。内分泌治疗具有以下特点：药物不良反应能够耐受、给药方式相对简单、能够有效延长患者生存期。针对无内脏危象的激素受体 (HR) 阳性且人类表皮生长因子受体 2(HER2) 阴性 (HR+、HER2-) 晚期乳腺癌患者，内分泌治疗是各大临床实践指南推荐的首选治疗方式。晚期乳腺癌内分泌治疗的相关药物包括孕激素、他莫昔芬 (TAM)、芳香化酶抑制剂 (AI) 和氟维司群等常规内分泌药物，但是随着对乳腺癌耐药机制的深入研究，众多克服内分泌耐药机制的药物相继问世，出现了 CDK4/6 抑制剂、mTOR 抑制剂、PI3K 抑制剂等内分泌靶向治疗药物，这样使晚期乳腺癌患者内分泌治疗药物的选择不断优化。 PI3K 信号通路是细胞内的重要信号通路，在调节乳腺肿瘤细胞的增殖、分化、转移过程中发挥重要作用，该信号通路的激活与乳腺肿瘤的发生和发展有密切关系。Taselisib 是 PI3K 抑制剂，能够阻断 PI3K 信号通路，控制乳腺肿瘤细胞的增殖、分化，从而起到治疗乳腺癌的目的。POSEIDON 研究将 Taselisib 与 TAM 联合用于治疗 HR+/HER2-晚期乳腺癌，结果显示 Taselisib 与 TAM 联合能够显著改善患者的无病生存期，但药物不良反应较重，主要不良反应为腹泻。根据该研究的结果，需要进一步改进药物的结构，降低药物的不良反应，从而实现改善患者生存期的基础上提高患者的耐受性。 CDK4/6 抑制剂是近年来乳腺癌治疗领域的重大突破，该类药物主要通过阻断肿瘤细胞从 G1 期进入 S 期从而抑制肿瘤细胞的增殖，目前我国批准哌柏西利和阿贝西利用于 HR+局部晚期或转移性乳腺癌治疗。PALOMA-4 是徐兵河教授牵头的针对 HR+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌绝经后亚洲女性患者的 III 期临床研究，结果证实相比来曲唑+安慰剂治疗组，CDK4/6 抑制剂 (palbociclib) 联合来曲唑作为一线治疗能够显著降低了患者疾病进展风险，并且不良反应可耐受。该研究充分证实了 CDK4/6 抑制剂在亚洲晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，并且 2020 年 CSCO 乳腺癌诊疗指南根据 CDK4/6 抑制剂的相关研究结果，已经将 AI 联合 CDK4/6 抑制剂作为 HR+晚期乳腺癌患者的首选推荐。 针对 AI 治疗后疾病进展的 HR+、HER2-晚期乳腺癌患者，PEARL 研究对比了 palbociclib 联合依西美坦/氟维司群内分泌治疗与单药卡培他滨化疗的疗效，结果证实内分泌治疗相较于口服化疗药物并没有明显改善患者的生存期。因此，需要通过晚期乳腺癌内分泌治疗的相关研究探索能够预测内分泌治疗疗效的相关指标或者构建内分泌治疗疗效的预测模型，为晚期乳腺癌患者的个体化精准治疗提供决策依据。目前，山东省肿瘤医院王永胜教授已经开展了针对 HR+、HER2-中高危早期乳腺癌新辅助治疗疗效预测的相关临床研究，该研究的数据将为晚期乳腺癌内分泌靶向治疗的探索性研究提供重要参考。 药物不良反应是影响患者治疗依从性的重要因素，事关患者是否能顺利接受完整疗程治疗。如果一种药物具有显著延长患者生存期的疗效但却具有严重的不良反应，患者难以耐受完整治疗，那么该药的药效几乎为零，正所谓「病患不服药，灵丹徒为零」。瑞典 Ibrance Registries Insights (SIRI) 研究进行了 palbociclib 内分泌治疗剂量模式调整真实世界的数据分析，结果发现大部分患者都是以推荐的起始剂量开始，但随着时间的推移观察到起始剂量减少的趋势。因此，需要根据患者的实际情况，在兼顾疗效的前提下进一步探索 palbociclib 个体化的给药剂量，从而让更多患者从 palbociclib 的内分泌靶向治疗中获益。 总之，内分泌靶向治疗为晚期乳腺癌提供了更多治疗选择，同时能够有效延长患者的生存期，期望开展预测晚期内分泌治疗疗效和不良反应的相关研究，从而指导更精准的用药，提高患者的依从性，进一步改善患者的生存。

一、进取精神1、 以空杯心态去学习、去汲取；2、 不要总生气，而要争气；3、 不要一年经验重复用十年；4、 挤时间给自己“增高”、“充电”（现在的学习途径很多，线上的学习方式也很方便）；5、 发展自己的“比较优势”；6、 挑战自我，未雨绸缪。二、团队精神1、 滴水融入大海，个人融入团队；2、 服从总体安排；3、 遵守纪律才能保证战斗力；4、 不做团队的“短板”，如果现在是，就要给自己“增高”；5、 多为别人、为团队考虑。三、敬业精神1、 工作的目的不仅仅在于报酬；2、 乐意为工作作出个人牺牲（这点医生们都深有体会）；3、 模糊上下班概念，甚至没有“下夜班”，完成工作才能谈休息（这条没有医生做不到吧……）；4、 重视工作中的每一个细节

乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）包括BRCA1和BRCA2，是重要的抑癌基因，其编码产物参与DNA损伤同源性重组修复。BRCA1/2基因 突 变 会 导 致 同 源 重 组 缺 陷（homologous recombination deficiency，HRD），使得基因组不稳定性显著增加。BRCA1/2基因检测在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等相关肿瘤的遗传风险评估、治疗选择、预后判断等方面具有重要意义。BRCA1/2突变患者能通过“合成致死”效应从 PARP抑制剂中获益。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）获批的PARP抑制剂包括奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利和塔拉唑帕尼。其中奥拉帕利及尼拉帕利获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准。我国百济神州自主研发的PARP抑制剂百汇泽（通用名：帕米帕利胶囊）也于今年5月7日NMPA获批。关于变异解读是 BRCA1/2基因检测中一个关键的环节，需要依据各类信息进行综合评判。突变类型BRCA1/2 基因突变分为胚系突变（gBRCAm）和体系突变（sBRCAm）两种。gBRCA1/2 突变起源于生殖细胞，存在机体的每一个细胞中。gBRCA1/2 突变与肿瘤的遗传易感性相关。携带有gBRCAm乳腺癌发生风险提高5倍，卵巢癌发生风险提高10～30倍，此外，前列腺癌、胰腺癌、男性乳腺癌、恶性黑色素瘤等的发病风险也会显著增高。明确患者的BRCA1/2胚系突变状态，有助于对患者及其家系进行遗传性肿瘤风险管理，包括家系验证、制定筛查方案、化学预防、预防性手术、生殖干预等。sBRCA1/2突变仅存在肿瘤细胞中，进行肿瘤组织检测可同时获得胚系及体细胞 BRCA1/2 突变信息。证据收集变异解读的关键步骤之一是收集证据，并基于这些证据对变异进行分类。数据库是挖掘这些证据的重要资源。常用的数据库分为2类：群体数据库和BRCA1/2相关数据库。群体数据库BRCA相关数据库dbSNP Exome Variant Server Exome Aggregation Consortium 1000 Genomes ProjectClinvar Breast Cancer Information Core（BIC） BRCA Exchange database Leiden Open Variation Databse（LOVD） Human Gene Mutation Database（HGMD） Utah databaseBRCA share胚系突变体系突变变异解读胚系检测一般使用血液、唾液、口腔拭子等样本，目前以血液（白细胞）样本为主，检测到的 BRCA1/2变异为胚系变异。肿瘤检测一般使用手术或穿刺获得的肿瘤组织样本，肿瘤样本中检测到的BRCA1/2变异既可能是胚系变异，也可能为体细胞变异。在临床实践中，根据送检样本不同，解读原则不同需要特别指出的是，在临床实践中，胚系与肿瘤BRCA1/2变异分类/分级并不是相互独立的，需要联合应用。卵巢癌等肿瘤患者中检出的致病性/可能致病性胚系BRCA1/2变异对于肿瘤的治疗与预后有非常重要的临床意义，在按照胚系 BRCA1/2变异解读原则进行分类后，对于致病性/ 可能致病性变异也可进一步解读其在所罹患肿瘤中的临床意义；而肿瘤中检出的体细胞BRCA1/2变异，在根据肿瘤BRCA1/2变异解读规则进行临床意义分级之前，需要参考胚系BRCA1/2变异致病性分类，只有致病性/可能致病性变异才能被归为Ⅰ级（乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌）或Ⅱ级（其他癌种）。

乳房的皮肤和腺体存在丰富的淋巴管网，浅表淋巴管通过垂直淋巴管与深层淋巴管相连，形成错综复杂的淋巴回流网，将来自乳腺和皮肤的淋巴液引流至腋窝淋巴结。 腋窝淋巴结是机体重要的免疫器官，腋窝淋巴结和引流淋巴管是腋窝淋巴组织的重要组成部分。腋窝引流淋巴管的重要作用是将乳腺的淋巴液输送到淋巴结，淋巴结滤过淋巴液并产生效应细胞参与免疫反应。 虽然，腋窝引流淋巴道是乳腺癌转移的重要途径，但是腋窝淋巴结能够滤过淋巴液中的癌细胞，淋巴结中的巨噬细胞能够将癌细胞吞噬防止其继续扩散和转移，淋巴细胞通过免疫应答产生并输出效应T细胞和浆细胞，这些免疫效应细胞直接参与机体的免疫反应，杀伤乳腺癌细胞，起到免疫防御的作用。 纵观乳腺癌腋窝外科处理的历史，我们不难发现腋窝外科的处理是从大到小的改变，是从彻底清除腋窝淋巴组织到保留腋窝淋巴组织的革新。20世纪初期，Halsted教授提出乳腺癌渐进性转移的理念并开展了乳腺癌根治术的手术方式，Halsted根治术的手术范围需包括胸大小肌、全部腋窝淋巴组织以及锁骨上淋巴组织。20世纪30年代，Urban教授在根治术的基础上，开创了乳腺癌扩大根治术的手术方式，扩大根治术的手术范围更广，甚至需要切除多根肋骨清除内乳区淋巴组织。上述两种手术方式都是将淋巴组织作为乳腺癌细胞播撒的重要环节，而不是将看作是机体免疫防御反应的重要器官，所以彻底损毁了乳腺淋巴免疫系统并给患者带去了更多的手术并发症。相关临床试验的数据表明，保留腋窝淋巴组织并未使患者的获益降低，但是能够让患者所受损伤更小。美国国家乳腺与肠道外科辅助治疗计划（NSABP）B-04研究长期随访数据证实，乳腺癌根治术、扩大根治术和乳房单纯切除术（腋窝淋巴结不清扫但做腋窝放疗）相比，无论是腋窝淋巴结临床阴性患者还是腋窝淋巴结阳性患者在生存率方面各组间都没有统计学差异，腋窝淋巴组织中存在阳性淋巴结通过腋窝区域放疗进行控制的患者与腋窝淋巴结清扫的患者相比，乳房单纯切除术并没有增加远处转移的风险（P=0.44）。最重要的是，乳腺外科医生开始意识到，保留腋窝淋巴组织能够极大地减少患者术后的并发症，能够有效地控制患者患侧上肢淋巴水肿的发生并为患者充分保留患侧上肢的运动功能，能够大大地改善患者的生活质量，这也为乳腺癌前哨淋巴结活检术替代腋窝淋巴结清扫术奠定了实践基础。乳腺外科医生开始对保留腋窝淋巴组织做更进一步的探索，经过临床验证腋窝前哨淋巴结活检术能够为患者有效地保留腋窝淋巴组织。1998年意大利米兰欧洲肿瘤研究所的Veronesi教授开展了验证前哨淋巴结活检术的米兰研究，研究结果显示前哨淋巴结活检术能够准确反映腋窝淋巴结的转移状况，前哨淋巴结的检出率为98.7%，前哨淋巴结活检术的假阴性率为6.7%（95%可信区间3.5% ~ 11.4%）。1999年英国卡迪夫大学医学院的Mansel教授发起的ALMANAC（NCRN Trial ID: 843）多中心随机对照研究旨在明确腋窝前哨淋巴结活检术的获益，研究结果证实前哨淋巴结活检术能够有效减低患侧上肢感觉异常、淋巴水肿和功能障碍的发生。2002年国内山东省肿瘤医院王永胜教授牵头开展的中国前瞻性多中心临床研究（CBCSG-001）再次验证了前哨淋巴结活检术的准确性和安全性，前哨淋巴结活检术替代腋窝淋巴结清扫术患者的总生存可达98.2%，无病生存率可达94.2%，前哨淋巴结活检术患者术后并发症更少[36, 37]。因此，前哨淋巴结活检术能够对腋窝进行微创的分期，该技术能够基本保留腋窝的淋巴组织，能够基本保持患者患侧腋窝淋巴引流的通畅，不但保证了患者的生存率而且提高了患者的生存质量。随着“少即是多”（Less is more）治疗理念的提出，保留腋窝淋巴组织的外科处理方式也不断地在革新。美国外科医师学会肿瘤学组（ACOSOG）Z0011临床试验（NCT Trial ID: 00003855）对接受保乳手术前哨淋巴结活检术确诊1 ~ 2枚SLN转移且不进行ALND的情况进行了研究，经过5年和10年的随访时间，研究结果均显示前哨淋巴结活检术组与腋窝淋巴结清扫术组在无病生存率和总生存率方面无统计学差异，因此得出结论是保乳且术后接受全乳放疗的患者前哨淋巴结活检术确诊转移避免腋窝淋巴结清扫术是安全、可行的。这项研究的结果对腋窝处理方式产生了极大地轰动，并推动了当时乳腺癌临床实践指南的更新，这是保留腋窝淋巴组织在外科手术方式上的又一次创新。

穿刺不成功：穿刺失败与患者血管变异、间隙狭窄有非常大的关系，也与术者缺乏穿刺经验有关，对于初次穿刺者可在超声引导下准确定位血管位置，从而提高穿刺的成功率；损伤颈动脉：经颈内静脉入路时，穿刺过深易损伤颈动脉，如果穿刺过程中，出现喷射鲜红血液，说明损伤了颈动脉，应立即移除导管并压迫该处至少10分钟，严密观察颈部是否肿胀并注意患者是否出现呼吸困难等症状，如果出现压迫症状需立即进行急症手术解除压迫并止血；损伤锁骨下动脉：经锁骨下路径穿刺时，若误入锁骨下动脉，应保持鞘位置不动，按压穿刺点上方，缓慢取出穿刺针或插管鞘，用纱布块用力按压穿刺点，再通过其他方法或超声选择其他血管再次穿刺，必要时对缺损血管进行修补；血管鞘植入困难：应确定颈部手术切口切至颈阔肌浅面，植入顺应血管走形，切勿暴力植入，重新置管鞘时，注意保留导丝不被带出；金属导丝卡顿：放置导丝的过程中，出现导丝植入不畅或困难，当出现导丝回抽卡顿时，切勿暴力硬拔导丝，容易导致导丝断裂或撕裂血管，此时需连同穿刺针一起缓慢拔出，并观察穿刺点有无肿胀；局部血肿：术中若见动脉出血应予以结扎止血，皮下渗血应压迫止血直至无活动性出血，若术后见囊袋血肿则可通过点状穿刺注射座周围，抽吸出血液并加以硫酸镁持续湿敷即可治愈。术前检测凝血功能，对于凝血功能差的患者在局部开口和囊袋制作过程中要注意止血，适当延长压迫时间；血胸和气胸：与进针点低、误判而穿透静脉或损伤胸膜和血管有关。表现为突发置管侧胸部疼痛、呼吸困难、氧饱和度下降、烦躁，经胸部 X 线摄片可确诊。一经确诊，立即给予低流量吸氧、止痛治疗，密切观察病情，必要时给予胸腔闭式引流或胸膜修补。超声引导下植入输液港可减少血气胸的发生；心律失常：导管的机械刺激会引起各种类型的心律失常。可能是导管插入过深，到达右心房而诱导，出现心律失常需及时调整导管植入的长度。选择实时超声透视，可准确确认导管尖端位置并预防这一并发症；导管位置异常：大部分是因为患者血管畸形，从而造成植入错误血管，当胸部平片确定导管位置异常时，可以通过介入手术的方法进行调整，最终将导管调整到合适的血管位置。

静脉输液港植入术后1小时，需要通过手掌根部对输液港切口处进行局部按压，从而减少局部出血的情况；静脉输液港植入术后半小时，需要拍摄胸部平片明确输液港置入导管的长度和位置，如果有异常需要及时调整；静脉输液港植入术后24小时，部分患者可能会出现输液港囊袋局部渗血，此时需要注意静卧休息，避免剧烈活动，渗血可通过周围组织逐渐吸收；静脉输液港植入术后术后72小时，部分患者此期间易出现植入部位疼痛、出血、感染等症状，告知患者手术侧避免剧烈活动，保持局部干洁，拆线前禁止洗澡。部位疼痛可在局部血肿消失后逐渐减轻，出血可通过按压止血，感染需要应用抗生素及时控制；静脉输液港需应用无损伤针(蝶翼针）进行输液，因为无损伤针是经过皮肤扎入输液港体内，所以每次插无损伤针时可能会有轻微刺痛感，无损伤针使用过程中，仅可使用擦浴，避免剧烈运动，导致蝶翼针滑出，另外拔除无损伤针当日也不可洗澡，以免感染；静脉输液港需要每4周到医院进行维护一次，必须由专业护士进行维护；静脉输液港植入术后，需要尽可能保持输液港植入部位局部皮肤清洁、干燥，避免重击输液港体，避免上肢活动范围较大的运动；静脉输液港植入术后，需要定期观察输液港周围皮肤，及时发现有无发红肿胀、灼热感、疼痛等炎性反应，如有异常请及时回医院就诊；如肩颈部出现疼痛或出现植入输液港同侧上肢肿胀、疼痛等症状时请及时回医院检查处理；静脉输液港植入术后，出院回家和入院治疗时，要妥善保管自己的输液港维护记录手册。

ECOG评分标准0活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异1能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动2能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动3生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅4卧床不起，生活不能自理5死亡

通过影像学检查评估，需要相同检查手段进行比较：完全缓解（CR）：是指所有靶病灶/目标病灶完全消失，全部转移淋巴结（包括靶结节和非靶结节）短直径必须减少至＜10 mm。部分缓解（PR）：是指靶病灶/目标

流行病学调查结果显示，约有5%的乳腺癌与人类乳腺癌易感基因1号及2号(BReast CAncer susceptibility gene1/2，BRCA1/2) 突变相关，伴有BRCA1和BRCA2基因突变的携带者在乳腺癌中分布有所区别，其中大约70%的BRCA1突变为三阴性乳腺癌，伴有BRCA2基因突变的携带者大部分为激素受体表达阳性，其中仅约20%为TNBC。在2018年发表的一项对2991例中国乳腺癌患者的BRCA突变情况的调查结果显示，在散发乳腺癌中，BRCA1/2基因突变比例为3.5%；在三阴性乳腺癌中的胚系BRCA1/2基因突变比例为10.1%（其中BRCA1突变比例6.9%，BRCA2突变比例3.2%）。伴有BRCA1突变者患乳腺癌的终身发病率为60~70%，患卵巢癌的终身发病率为20~45%；伴有BRCA2突变在女性中患乳腺癌的终身发病率为40~60%，患卵巢癌的终身发病率为10-20%，男性患乳腺癌的终身发病率为5~10%。 因BRCA1/2突变导致的同源重组修复功能缺陷，奠定了PARP抑制剂用于治疗BRCA突变乳腺癌的理论基础。PARP是一种DNA修复酶，它具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，而PARP抑制剂能够抑制 DNA单链损伤的修复过程，但这种DNA单链损伤可在DNA复制形成复制叉过程中转变为双链损伤，双链损伤仍可通过同源重组途径修复完成。如果肿瘤细胞存在BRCA1/2突变，使肿瘤细胞的DNA损伤修复功能受限，导致双链损伤无法修复，会增加癌细胞对 PARP抑制剂的敏感性，从而对肿瘤细胞的合成造成致死作用达到治疗目的。体外实验表明，抑癌基因BRCA1/2缺陷或突变的乳腺癌和卵巢癌细胞，对 PARP抑制剂的敏感性是正常细胞的1000倍。BRCA1/2突变的肿瘤细胞中，PARP 抑制或敲除亦被证实可以显著增强抗肿瘤化疗药物的治疗疗效。近年来，PARP抑制剂在TNBC适应症的临床研究也在逐步开展。2017年 6月III期临床试验 OlympiAD 结果示，奥拉帕利(Olaparib)治疗BRCA1/2突变阳性、HER2阴性、接受过≤2线化疗或HR阳性接受过激素治疗的晚期乳腺癌患者，其中位PFS对比研究者选择的标准化疗 (卡培他滨/长春瑞滨/艾日布林)显著延长(7.0 个月vs 4.2 个月)，缓解率有显著增加(59.9% vs 28.8%)。奥拉帕利的毒性反应优于化疗，奥拉帕利治疗组与化疗组3 级以上不良事件发生率分别为 36.6%和 50.5%，因毒性作用停止治疗的发生率分别为4.9%和 7.7%。2017年12月Ⅲ期临床试验EMBRACA(NCT01945775)结果证实，Talazoparib治疗BRCA突变阳性、HER2 阴性、曾接受过最多三线化疗的局部晚期或复发转移性乳腺癌患者，其中位PFS对比标准化疗(单药治疗:卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨)有显著延长(8.6 vs 5.6 个月)，疾病进展风险降低 46%。此外，Talazoparib 组有效率是化疗组的2倍以上(62.6% vs 27.2%，p<0.0001)。安全性方面，Talazoparib最常见的不良反应包括贫血、疲劳、恶心、嗜中性粒细胞减少、头痛、血小板减少、脱发、呕吐、 腹泻、便秘、食欲减退等。Talazoparib 组严重不良事件的发生率稍高于化疗组(31.8% vs 29.4%)。 基于以上两项研究结果，2018年1月奥拉帕利获FDA批准用于治疗胚系BRCA突变的HER-2 阴性的转移性乳腺癌，在新辅助/辅助/晚期或转移治疗中接受过化疗；激素受体阳性患者接受过内分泌治疗或被认为不适合进行内分泌治疗。2018年10月 talazoparib获批用于胚系BRCA突变的HER-2阴性的不可手术的局部晚期或转移性乳腺癌。